シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

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シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

【目次】

    1. 合成シリカ

    合成シリカの多くは、衣食住をはじめさまざまな産業で使用されていて直接お目にかかることはあまりありませんが、私たちの生活には不可欠な素材です。

    合成シリカは安全性が高いため、医薬品、化粧品、歯磨き剤、食品とわれわれの体に直接触れるところにも使用されています。医薬品では、滑沢剤、叙放剤、賦形剤に使用されていて、最近ではメカノケミカルを用いた薬剤の溶解性改良にも応用されています。また、体には直接触れませんが、クロマトグラフィーの固定相に用いることで、分離や精製、分析にも使用されていて、最近では新型コロナウィルスのワクチンにも用いられています。

     

    2. 用途

    (1)滑沢剤

    顆粒剤などの粉末製剤を錠剤に加工するときには、粉末を一定かつスムーズに打錠機に送る必要があります。このとき、ダマなどの凝集が発生すると、打錠機が詰まり打錠不良が生じる場合があります。

    ダマなどの凝集は、粉体表面の過剰な水分により粉体同士が付着して起こります。微粉末な多孔質シリカは水を吸着する力が強く、添加により粉体表面の過剰な水分が吸着されるため、ダマなどの凝集は形成されることなく打錠機にスムーズに送られ、安定した打錠が行うことができます。滑沢剤にはシリカの他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどがよく用いられます。

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

    Fig.1 打錠工程と滑沢剤

     

    (2)徐放剤

    多孔質シリカは、表面にたくさんの孔があいていてそれを細孔と呼びます。多孔質シリカは細孔容積が大きいものでは自重の1.6倍程度の水を保持できます。この性質を用いて医薬品の分野では薬剤を担持させたシリカを、薬剤を徐々に放出させることで効果を持続させたり(徐放剤)、目的のところで薬剤を放出させるドラッグアンドでデリバリーシステム(DDS)の分野で使用されています(Fig 2)

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

    Fig2. 叙放効果のイメージ

     

    (3)賦形剤

    粉末製剤は、さまざまな有効成分を配合して顆粒にしています。顆粒化する方法はさまざまあり、最近では核粒子にさまざまな薬剤を層状にコーティングさせることにより、目的部位で叙法させる薬剤が重用されており、コーティング剤としてはコロイダルシリカが、叙放剤や、核粒子として多孔質シリカが用いられています。賦形剤には、シリカの他、乳糖、デンプン、結晶セルロースなどが使用されていて、シリカはこれらの素材に比べて崩れにくいという特長があります。1)

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

    Fig3. シリカを用いたコーティングの一例

     

    (4)メカノケミカル

    メカノケミカルとは、固体物質に衝撃やせん断、摩擦などの機械的エネルギーを加えることで、その物質の熱力学的・結晶学的・化学的性質に変化を引き起こす現象です。シリカと混合させて、粉砕、混錬することにより、医薬品を非晶質化して溶解度を向上させることができることが報告されています。2)

     

    (5)乾燥剤

    医薬品は、湿気を嫌うものが多く、特に家庭薬向けの瓶に入った錠剤やカプセル剤は、開け閉めをするたびに水分が瓶の中に入るため、これらを長持ちさせるために乾燥剤は不可欠です。乾燥剤には、安全性が高い、高吸湿性、持続性、薬剤に影響を与えないということが要求され、シリカ(シリカゲル)は、これらを満足しています。また、一般にシリカゲルは小袋の中に入っていますが3)、錠剤化したものも販売されています4)

     

    (6)分取、精製用

    クロマトグラフィーは、気体、液体、超臨界流体を移動相とし、カラムと呼ばれる管の中に保持された固定相と物質の相互作用によって混合物を分離する方法です(Fig4)。多孔質シリカは(シリカ)、粒子径、細孔径、細孔容積、更には、表面処理により極性がコントロールできるため、液体クロマトグラフィーの固定相に用いられています。クロマトグラフィーは、順相と逆相に大別され、順相は、極性の高い固定相に極性の低い移動相を流し、極性の低い成分から極性の高い成分を溶出させる方法です。一方逆相は、極性の低い固定相に極性の高い移動相を流し、炭素鎖の短い成分から炭素鎖の長い成分を溶出させる方法です。逆相に用いられるシリカはオクタデシルシラン(ODS)等の有機シランで表面処理をしたものが用いられます。

    シリカを用いたクロマトグラフィーは医薬品にも用いられおり、インスリン5)をはじめ、さまざまな医薬品原料の分離や生成、分析に用いられていて、最近では新型コロナウィルワクチンの分離精製にも用いられています6)

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

    Fig4. 液体クロマトグラフィーによる分取

     

    3. 法的規制

    合成シリカは、安全性が高いため錠剤等直接口に入れる医薬品に用いられています。日本では、日本薬局方若しくは医薬品添加物規格に適合したものだけが使用できます。

    (1)日本薬局方

    日本薬局方(局方)は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第41条により、医薬品の性状及び品質の適正を図るため、厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定めた医薬品の規格基準書です。合成シリカは添加剤の一種で、「日本薬局方」では「添加剤」の呼称で記載があり、その使用目的を、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、使用性を向上させる、などとしています。加えて、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害でなければならないことや、有効成分の治療効果を妨げてはならないことが記されていて、日本薬局方で合成シリカは、『軽質無水ケイ酸』の規格に該当したものが使用できます。

     

    (2)医薬品添加物規格

    医薬品添加物規格(薬添規)は日本薬局方に収載されていない医薬品添加物の規格です。従来「日本薬局方外医薬品成分規格」に収載されてきましたが、平成 5 年にこれを「日本薬局方外医薬品規格」及び「医薬品添加物規格」に分けられ、医薬品添加物の規格は「医薬品添加物規格」に収載されています。医薬品添加物規格で合成シリカは『含水二酸化ケイ素』の規格に該当したものが使用できます。 

    日本薬局方、医薬品添加物規格ともに公定書に該当します。公定書には規格とそれに対する試験方法が定められていて、公定書通りに分析して規格に合致したのみが使用でき、合致しないものは使用できません。Table1に医薬品添加剤に使用できる合成シリカと試験方法と規格を示します。

    Table1. 医薬品添加剤に使用できる合成シリカと試験方法と規格

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

     

    医薬品添加剤には水、エタノール、またはジエチルエーテルにほとんど溶けないことを確認する項目と塩化物含有量に対する規格が定められていないところ以外は、局方と大きな差がありません。しかし、令和3年に6月7日第十八改正日本薬局方に告示される以前には、軽質無水ケイ酸に容積試験が定められていて、5gの試料を200mlメスシリンダーに徐々に入れて静置するときにその容積は70ml以上であることという規格がありました。この容積規格のため、局方には比較的かさ密度が高い微粉末の合成シリカしか使用することができず、大部分の合成シリカは医薬品添加物規格にもとづき使用されてきました。  

    医薬品添加剤に使用するためには、局方、薬添規どちらかの規格を満足すれば問題ありませんが、今回の改正で双方の差がなくなってきたものと考えられます。

     

    4. シリカと規格適合

    医薬品添加剤として使用される合成シリカは、直接服用される錠剤や原薬を分離精製クロマトグラフィーの固定層に用いられています。錠剤に使用されるものは、日本薬局方、医薬品添加物規格のいずれかを満足しなければ使用できません。このため、シリカメーカーはこれらの規格に適合した上にユーザーから要求された形状、粒子径、比表面積、細孔径、細孔容積等の物性を満足したものを提供しなければなりません。一方、クロマトグラフィーに使用されるシリカは、これら規格を満足する必要はありま...

    シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

    【目次】

      1. 合成シリカ

      合成シリカの多くは、衣食住をはじめさまざまな産業で使用されていて直接お目にかかることはあまりありませんが、私たちの生活には不可欠な素材です。

      合成シリカは安全性が高いため、医薬品、化粧品、歯磨き剤、食品とわれわれの体に直接触れるところにも使用されています。医薬品では、滑沢剤、叙放剤、賦形剤に使用されていて、最近ではメカノケミカルを用いた薬剤の溶解性改良にも応用されています。また、体には直接触れませんが、クロマトグラフィーの固定相に用いることで、分離や精製、分析にも使用されていて、最近では新型コロナウィルスのワクチンにも用いられています。

       

      2. 用途

      (1)滑沢剤

      顆粒剤などの粉末製剤を錠剤に加工するときには、粉末を一定かつスムーズに打錠機に送る必要があります。このとき、ダマなどの凝集が発生すると、打錠機が詰まり打錠不良が生じる場合があります。

      ダマなどの凝集は、粉体表面の過剰な水分により粉体同士が付着して起こります。微粉末な多孔質シリカは水を吸着する力が強く、添加により粉体表面の過剰な水分が吸着されるため、ダマなどの凝集は形成されることなく打錠機にスムーズに送られ、安定した打錠が行うことができます。滑沢剤にはシリカの他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどがよく用いられます。

      シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

      Fig.1 打錠工程と滑沢剤

       

      (2)徐放剤

      多孔質シリカは、表面にたくさんの孔があいていてそれを細孔と呼びます。多孔質シリカは細孔容積が大きいものでは自重の1.6倍程度の水を保持できます。この性質を用いて医薬品の分野では薬剤を担持させたシリカを、薬剤を徐々に放出させることで効果を持続させたり(徐放剤)、目的のところで薬剤を放出させるドラッグアンドでデリバリーシステム(DDS)の分野で使用されています(Fig 2)

      シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

      Fig2. 叙放効果のイメージ

       

      (3)賦形剤

      粉末製剤は、さまざまな有効成分を配合して顆粒にしています。顆粒化する方法はさまざまあり、最近では核粒子にさまざまな薬剤を層状にコーティングさせることにより、目的部位で叙法させる薬剤が重用されており、コーティング剤としてはコロイダルシリカが、叙放剤や、核粒子として多孔質シリカが用いられています。賦形剤には、シリカの他、乳糖、デンプン、結晶セルロースなどが使用されていて、シリカはこれらの素材に比べて崩れにくいという特長があります。1)

      シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

      Fig3. シリカを用いたコーティングの一例

       

      (4)メカノケミカル

      メカノケミカルとは、固体物質に衝撃やせん断、摩擦などの機械的エネルギーを加えることで、その物質の熱力学的・結晶学的・化学的性質に変化を引き起こす現象です。シリカと混合させて、粉砕、混錬することにより、医薬品を非晶質化して溶解度を向上させることができることが報告されています。2)

       

      (5)乾燥剤

      医薬品は、湿気を嫌うものが多く、特に家庭薬向けの瓶に入った錠剤やカプセル剤は、開け閉めをするたびに水分が瓶の中に入るため、これらを長持ちさせるために乾燥剤は不可欠です。乾燥剤には、安全性が高い、高吸湿性、持続性、薬剤に影響を与えないということが要求され、シリカ(シリカゲル)は、これらを満足しています。また、一般にシリカゲルは小袋の中に入っていますが3)、錠剤化したものも販売されています4)

       

      (6)分取、精製用

      クロマトグラフィーは、気体、液体、超臨界流体を移動相とし、カラムと呼ばれる管の中に保持された固定相と物質の相互作用によって混合物を分離する方法です(Fig4)。多孔質シリカは(シリカ)、粒子径、細孔径、細孔容積、更には、表面処理により極性がコントロールできるため、液体クロマトグラフィーの固定相に用いられています。クロマトグラフィーは、順相と逆相に大別され、順相は、極性の高い固定相に極性の低い移動相を流し、極性の低い成分から極性の高い成分を溶出させる方法です。一方逆相は、極性の低い固定相に極性の高い移動相を流し、炭素鎖の短い成分から炭素鎖の長い成分を溶出させる方法です。逆相に用いられるシリカはオクタデシルシラン(ODS)等の有機シランで表面処理をしたものが用いられます。

      シリカを用いたクロマトグラフィーは医薬品にも用いられおり、インスリン5)をはじめ、さまざまな医薬品原料の分離や生成、分析に用いられていて、最近では新型コロナウィルワクチンの分離精製にも用いられています6)

      シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

      Fig4. 液体クロマトグラフィーによる分取

       

      3. 法的規制

      合成シリカは、安全性が高いため錠剤等直接口に入れる医薬品に用いられています。日本では、日本薬局方若しくは医薬品添加物規格に適合したものだけが使用できます。

      (1)日本薬局方

      日本薬局方(局方)は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第41条により、医薬品の性状及び品質の適正を図るため、厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定めた医薬品の規格基準書です。合成シリカは添加剤の一種で、「日本薬局方」では「添加剤」の呼称で記載があり、その使用目的を、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、使用性を向上させる、などとしています。加えて、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害でなければならないことや、有効成分の治療効果を妨げてはならないことが記されていて、日本薬局方で合成シリカは、『軽質無水ケイ酸』の規格に該当したものが使用できます。

       

      (2)医薬品添加物規格

      医薬品添加物規格(薬添規)は日本薬局方に収載されていない医薬品添加物の規格です。従来「日本薬局方外医薬品成分規格」に収載されてきましたが、平成 5 年にこれを「日本薬局方外医薬品規格」及び「医薬品添加物規格」に分けられ、医薬品添加物の規格は「医薬品添加物規格」に収載されています。医薬品添加物規格で合成シリカは『含水二酸化ケイ素』の規格に該当したものが使用できます。 

      日本薬局方、医薬品添加物規格ともに公定書に該当します。公定書には規格とそれに対する試験方法が定められていて、公定書通りに分析して規格に合致したのみが使用でき、合致しないものは使用できません。Table1に医薬品添加剤に使用できる合成シリカと試験方法と規格を示します。

      Table1. 医薬品添加剤に使用できる合成シリカと試験方法と規格

      シリカと医薬品、医薬品添加剤に使用される合成シリカとは

       

      医薬品添加剤には水、エタノール、またはジエチルエーテルにほとんど溶けないことを確認する項目と塩化物含有量に対する規格が定められていないところ以外は、局方と大きな差がありません。しかし、令和3年に6月7日第十八改正日本薬局方に告示される以前には、軽質無水ケイ酸に容積試験が定められていて、5gの試料を200mlメスシリンダーに徐々に入れて静置するときにその容積は70ml以上であることという規格がありました。この容積規格のため、局方には比較的かさ密度が高い微粉末の合成シリカしか使用することができず、大部分の合成シリカは医薬品添加物規格にもとづき使用されてきました。  

      医薬品添加剤に使用するためには、局方、薬添規どちらかの規格を満足すれば問題ありませんが、今回の改正で双方の差がなくなってきたものと考えられます。

       

      4. シリカと規格適合

      医薬品添加剤として使用される合成シリカは、直接服用される錠剤や原薬を分離精製クロマトグラフィーの固定層に用いられています。錠剤に使用されるものは、日本薬局方、医薬品添加物規格のいずれかを満足しなければ使用できません。このため、シリカメーカーはこれらの規格に適合した上にユーザーから要求された形状、粒子径、比表面積、細孔径、細孔容積等の物性を満足したものを提供しなければなりません。一方、クロマトグラフィーに使用されるシリカは、これら規格を満足する必要はありませんが、形状、粒子径、比表面積、細孔径、細孔容積等の基本物性プラス、高い表面処理技術が要求されます。

       

      【参考文献】

      1)滝 洋幸 機能性微粒子の設計を目的とした多孔性球状シリカの基礎的評価と固形製剤への応用研究 武蔵野大学大学院 薬科学研究科 令和二年度(2020 年度)博士(薬科学)学位論文 pp. 13-16

      2)帆足 洋平 乾式プロセスを用いた製剤技術と口腔内崩壊錠の開発に関する研究 岐阜薬科大学(平成25年度)学位論文 乙354号 pp. 9-10

      3) 富士シリシア化学(株)HP https://www.fuji-silysia.co.jp/products/p1106/

      4) 山仁薬品(株)HP http://www.yamani-g.co.jp/tablet/

      5) FREDERICK SANGER The chemistry of insulin Nobel Lecture, December 11, 1958 p. 546

      6) Xi-Feng Wang et al.Potent Neutralizing Antibodies Elicited by RBD-Fc-Based COVID-19 Vaccine Candidate Adjuvanted by the Th2-Skewing iNKT Cell Agonist J Med Chem. 2021 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8315257/

       

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      この記事の著者

      山田 佳之

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