実験計画法を用いた化学プロセスのスケールアップとその効率化

セミナー趣旨

　実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか？」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか？」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料、中間体の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。　本セミナーでは実際に経験した事例（失敗例）を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方、活用法を説明する。

セミナープログラム

１．医薬品、化学品の開発とスケールアップ（基本的な考え方）
２．スケールとスケールアップの相違点
　　　・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
３．合成法、合成ルートの設定、重要工程、操作法の考え方、注意点
４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目
　（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策
５．実験計画法による効率的なデータ収集
　　(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
　　(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
　　　　・事例1：プロセスの短縮（７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮。）
　　　　・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
　　　　・その他
６．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
　　(1) 開発初期（実験室～10Lスケール）の事例
　　　　・転位反応：１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
　　　　　（反応機構の理解）
　　　　・アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは
　　　　　合成不可の結果となった。（中間体の安定性）
　　　　・カラム分離工程の回避：前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
　　　　　（結晶性誘導体）
　　　　・ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、
　　　　　逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。（目的物の物性の理解）
　　　　・ペントキシフィリン中間体の製法検討：文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、
　　　　　実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。（反応の理解）
　　　　・その他
　　(2) パイロット試作（200～500Lスケール）での事例
　　　　・ジクロルアセトニトリルの製造：設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。（反応の理解）
　　　　・アミノチアジアゾール誘導体の製造：設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
　　　　　（反応後の安定性確認）
　　　　・塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
　　　　　（中間体の物性は変えられない）
　　　　・アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
　　　　　（必ず原因がある）
　　　  ・その他
　　(3) パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例
　　　　・微量の添加剤の影響：2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。
　　　　　（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
　　　　・PhaseIII試験後の製法変更：爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できず
　　　　　PhaseIII試験が終わってしまった。（反応の仕組みの理解）
　　　　・目標規格の原料が手に入らない：商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
　　　　　（原料調査の重要性）
　　　　・設備変更して反応の本来の姿がわかった：パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ
　　　　　錆が発生。（原料中の強熱残分の影響）
　　　　・アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：パイロットまでは問題なかったが、
　　　　　商用生産で乾燥機の選択を誤った。（安定型と準安定型）
　　　　・キャンペーン生産：スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、
　　　　　キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。（種晶の影響）
　　　　・その他
　　(4) 商用生産開始後の事例
　　　　・収量低下の逸脱：原料の溶解時間の影響（原料と溶媒の相互作用）
　　　　・技術移転：季節の影響まで考えていなかった。（湿度の影響）
　　　　・原料の純度をアップ：高純度の原料に切り替えた途端に逸脱（不純物除去の仕組み）
　　　　・乾燥時間の管理：順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）
　　　　　になった。（水和物の考え方）
　　　　・その他
【質疑応答】

セミナー講師

(株)三和ケミファ　医薬品事業部　統括本部長　丸橋 和夫　氏

セミナー受講料

1名につき 55,000円（消費税込、資料付）
　〔1社2名以上同時申込の場合のみ1名につき49,500円（税込）〕

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