スケールアップ・ダウン検討、失敗例／解決(対処)法と実験計画法による効率的なデータ収集≪効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方≫

セミナー趣旨

習得できる知識

医薬品、化学品のスケールアップ製造の進め方
スケールアップに向けた実験の進め方、チェックポイント、
スケールダウン実験の考え方、データの取得法
スケールアップ製造での失敗事例
精製（晶析）工程の考え方、注意点、チェックポイント

セミナープログラム

１．医薬品（原薬）の開発とスケールアップ（基本的な考え方）

２．スケールとスケールアップの相違点
　　・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法

３．合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点（ICH M7、化審法、その他）

４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策

５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策

【1】開発初期（実験室～20Lスケール）の事例

●転位反応：
　１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
　（反応機構の理解）
●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：
　1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
　（中間体の安定性）
●カラム分離工程の回避：
　前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
　　（結晶性誘導体）
●ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：
　吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
　（目的物の物性の理解）
●ペントキシフィリン中間体の製法検討：
　文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
　（反応の理解）
●抗生物質の側鎖の製造：
　新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
　（安定性は変えられない）
●五塩化リンによるクロル化プロセス：
　溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
　（結晶多形の影響？）
●アルキルホルムイミデート類の合成：
　青酸ガスを使用しなければならない。
　（反応の理解）
●エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：
　メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。
●その他

【2】パイロット試作（100～500Lスケール）での事例

●ジクロルアセトニトリルの製造：
　設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
　（反応の理解）
●アミノチアジアゾール誘導体の製造：
　設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
　（反応後の安定性確認）
●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：
　スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
　（中間体の物性は変えられない）
●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：
　再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
　（必ず原因がある）
●臭素化プロセスのスケールアップ：
　パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
　対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
●撹拌速度の影響：
　アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
　（不均一反応の考え方）
●結晶多形の同等性：外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
　（規格設定の重要性）
●その他

【3】パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例

●微量の添加剤の影響：
　2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。
　（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
●Phase III試験後の製法変更：
　爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
　（反応の仕組みの理解）
●目標規格の原料が手に入らない：
　商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
　（原料調査の重要性）
●設備変更して反応の本来の姿がわかった：
　パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
　（原料中の強熱残分の影響）
●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：
　パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
　（安定型と準安定型）
●キャンペーン生産：
　スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
　（種晶の影響）
●溶媒回収できる条件でプロセスを設計：
　溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
　（発想の転換）
●残留溶媒の規格：
　商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
　（溶媒和物）
●出発原料の製法に伴う問題
　（製法に伴う異性体混入の可能性）

【4】商用生産開始後の事例（数千Lスケール）

●収量低下の逸脱：
　原料の溶解時間の影響
　（原料と溶媒の相互作用）
●技術移転：
　季節の影響まで考えていなかった。
　（湿度の影響）
●原料の純度をアップ：
　高純度の原料に切り替えた途端に逸脱
　（不純物除去の仕組み）
●乾燥時間の管理：
　順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
　（水和物の考え方）

【5】最終精製工程のスケールアップと注意点

●精製溶媒の選択の重要性
　・溶解、晶析プロセスで異性化
　・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス）
　・乾燥工程への影響（水和物副生の影響）
　・難溶性原薬、中間体の精製
　・貧溶媒を加えて晶析
　・精製工程で水を使用する場合
　・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生！　
●空気（酸素、水分）の影響
　・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
　・固液分離～乾燥過程で結晶形が変化
　・微量に副生した溶媒和物の影響）
●環境の影響
　・遠心分離機の脱水袋、
　・異物混入の瞬間
　・フィルターの材質
●包材（一次包材、二次包材）の影響
　・包材中の微量の添加物の影響（オキソン酸カリウム）
　・包材の品質（結束帯の例）
●粉砕機器の管理
　・洗浄手順（SOP）の書き方
●その他

６．まとめ

実験計画法による効率的なデータ収集
　　(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
　　(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
　　　　・事例1：プロセスの短縮／　７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮
　　　　・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
　　　　・事例3：結晶多形のスクリーニング

７．その他、質疑応答

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